„ | Micsoda körülményeknek köszönheti Debrecen létrejöttét, azt nem tudom, de azt sem fejthetem meg, mi bírhatott rá harmincezer embert, hogy olyan vidéket válasszon magának lakóhelyéül, ahol sem forrás, sem folyó, sem tüzelő, sem építőanyag nincs... | ” |
– Robert Townson angol utazó, 1793 |
Az ország keleti részén Hajdú-Bihar megye földrajzi közepétől nem messze, Budapesttől 230 km-re fekszik. A román határ mintegy 35 kilométerre keleti irányban húzódik. A városnál találkozik többek között az M35-ös autópálya és 4-es főút. A 100-as és 105-ös vasútvonalak érintik a települést.
A város két táj, a Hajdúhát és a Nyírség közelében fekszik. A Nyírség homokos terület, északról lejt dél felé, nyugati határa a Tócó völgyénél húzódik. A Hajdúhát löszös terület, nyugati irányba lejt. Debrecen egész területe a Nyírségen helyezkedik el. Jelentős magasságkülönbségek nincsenek, a Református Kollégium falában elhelyezett magassági pont 119,6 méterre van a tengerszinttől.
A település elsősorban a harmad- és negyedidőszaki üledékes kőzetekre és fekete mezőgazdasági talajra építkezett.